药代动力学

  • 头孢曲松的药代动力学呈非线性,且若基于总药物浓度,所有基本药代动力 学参数,除清除半衰期外,均呈剂量依赖,并低于剂量增加的比例。非线性是血 浆蛋白结合饱和所致,因此观察到血浆总头孢曲松呈非线性,而未观察到游离(未 结合)头孢曲松呈非线性。
  • 吸收
  • 以 1 克单剂量头孢曲松肌肉注射后 2~3 小时达最高血药浓度,大约为 81 毫克/升。肌肉 注射后的血药浓度-时间曲线下面积与同剂量的静脉注射后相等, 提示肌肉注射头孢曲松的 生物利用度可达 100%。
  • 在静脉推注 500mg 和 1g 头孢曲松后,头孢曲松平均血药峰值分别约为 120 和 200mg/l。在静脉滴注 500mg、1g 和 2g 头孢曲松后,头孢曲松血药水平分别 约为 80、150 和 250mg/l。在肌内注射后,头孢曲松平均血药峰值约为相等剂量 的静脉给药后的一半。
  • 分布
  • 头孢曲松的分布容积为 7~12 升。一次使用头孢曲松 1~2 克后显示出很 好的组织与体液 的穿透性。在肺脏、心脏、胆道、肝脏、扁桃体、中耳及鼻粘 膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、 前列腺液及滑膜液等 60 多种组织和体液中药物 浓度保持高于感染致病菌的最低抑菌浓度达 24 小时以上。静脉使用头孢曲松后 能迅速弥散至间质液中,并保持对敏感细菌的杀菌浓度达 24 小时。
  • 蛋白结合性
  • 头孢曲松能可逆性地与白蛋白结合,在血药浓度低于 100mg/l 时,血浆蛋白 结合率为 95%。结合具有饱和性,结合比例随浓度升高而降低(血浆浓度为300mg/l 时可达 85%)。由于间质液中较少白蛋白,所以游离头孢曲松比例相应高于血浆。
  • 特殊组织的穿透性
  • 头孢曲松能透过脑脊膜。脑膜有炎症时穿透率最高。据报道,细菌性脑膜炎 患者的脑脊液中,头孢曲松平均峰浓度达血浆水平的 25%,而在脑脊膜无炎症的患者中,其浓度为血浆水平的 2%。静脉注射 4 - 6 小时后脑脊液浓度到达峰值。 成年脑膜炎患者每公斤体重使用头孢曲松 50 毫克,于 2~24 小时内脑脊液 中的浓度可高于最常见的脑膜炎致病菌最低抑菌浓度的数倍。
  • 头孢曲松能透过新生儿、婴儿及儿童感染的脑膜。新生儿与婴儿每公斤体重 分别静脉注射本品 50~100 毫克,24 小时后脑脊液中头孢曲松的浓度大于 1.4 毫克/升,静脉注射 4 小时后脑脊液浓度达峰值,平均 18 毫克/升,细菌性脑膜炎 时脑脊液平均弥散度占血浓度的 17%,而无菌性脑膜炎时仅占 4%。 头孢曲松能透过胎盘,在乳汁中也有少量分泌。
  • 代谢
  • 头孢曲松在体内不被分解代谢,仅被肠道内菌群转变为无活性的代谢产物。
  • 清除
  • 血浆总清除率为 10~22 毫升/分钟。肾脏清除率为 5~12 毫升/分钟。 50~60%的头孢曲松以原形分泌于尿液中,而 40~50%以原形分泌于胆汁中。成人的清除半衰期约为 8 小时。
  • 特殊人群的药代动力学
  • 儿童
  • 新生儿中的头孢曲松半衰期延长。从出生到 14 天日龄,肾小球滤过率下降 及蛋白结合率改变等因素可能进一步增加游离头孢曲松水平。儿童期的半衰期低 于新生儿或成人。在新生儿、剂量的 70%经尿液清除;8 天内的婴儿平均清除半 衰期通常为年轻人的 2~3 倍。
  • 新生儿、婴儿和儿童的总头孢曲松血浆清除率和分布容积大于成人。
  • 老年人
  • 75 岁以上的老年人平均清除半衰期通常为年轻人的 2~3 倍。 肝功能或肾功能损伤患者
  • 肝功能或肾功能不全的患者,头孢曲松的药代动力学仅有很少的改变,其清 除半衰期仅有轻度增加(小于两倍),即使是在重度肾功能损伤患者中亦然。
  • 肾功能损伤患者的半衰期小幅的延长可通过由蛋白结合率下降所致代偿性 非肾脏清除增加,及相应的总头孢曲松的非肾脏清除相应增加来解释。
  • 肝功能损伤患者,由于肾脏清除率代偿性增加,头孢曲松的清除半衰期未延 长。另一个原因为血浆游离头孢曲松增加,从而引起所观察到的总药物清除率反 常增加,以及分布容积与总清除率的平行升高。